Luz al final del tunel

Esta es la historia de Cole Carper (en foto de portada). Hace poco que descubrió su pasión por los ladrillos de Lego, gracias a la terapia génica a la que fue sometido. También es la historia de Misty Lovelace, que nunca se había imaginado que las estrellas fuesen pequeños puntos blancos que parpadean en el cielo. Cole y Misty pueden ver desde hace muy poco.
El pasado 19 de diciembre la Administración para los alimentos y las drogas de EEUU – FDA por sus siglas en inglés – aprobó por primera vez para su comercialización una terapia génica para el tratamiento de una ceguera previamente intratable. Este medicamento es Luxturna, el título comercial del innombrable voretigene neparvovec-rzyl. Desde el año 2017 la FDA ha ido aprobando terapias génicas para algunas patologías (como contra leucemia linfoblástica aguda o linfomas B). Sin embargo, ésta es la primera vez que se trata una patología que no tenía cura conocida; la Amaurosis Congenita de Leber asociada a mutación en el gen RPE65. Esta es una enfermedad genética que produce ceguera progresiva hasta dejar a la persona totalmente invidente. También es la primera vez que se aprueba en Estados Unidos una terapia génica no dirigida al cáncer, sino a una enfermedad hereditaria.

Un vial de Luxturna
¿Qué es la terapia génica?
Pero las casas se empiezan por los cimientos así que… ¿Qué es la terapia génica? Como su nombre ya indica, se trata de un procedimiento que busca curar enfermedades producidas por alteraciones en las cadenas de ADN, en los genes específicamente. Procura editar la información genética. Y es un tipo de terapia prometedora, pero con muchos riesgos que afrontar. De hecho sus regulaciones, tanto europeas como americanas, respecto a los ensayos clínicos, puesta en producción y venta son más estrictas que para la mayoría de medicamentos1.
Luxturna se trata de un tratamiento que repara las mutaciones recesivas en el gen RPE65. Este gen fue descubierto en 1993, y hoy en día se sabe que está asociado a un tipo de ceguera que provoca distrofia progresiva de retina, una pérdida de visión de manera gradual. Es la amaurosis congénita de Leber, la enfermedad de Cole y de Misty. El nombre del gen alterado proviene del término inglés «Retinal Pigment Epithelium», que es el epitelio pigmentario de la retina. Dicho epitelio está íntimamente relacionado con la coroides vascular y con los bastones y conos, así como con la producción de vitamina A2, todo ello participe del proceso de la visión.
Por eso, una persona con una mutación en las dos copias del gen (dado que es recesivo) presenta dichos fotorreceptores y epitelio pigmentado degenerados. En los estudios que se llevan realizando desde los años 90 fue de vital importancia que la enfermedad tuviese un patrón recesivo, como veremos más adelante.
Un largo camino
Hay una historia muy emocionante y llena de alegrías detrás de Luxturna. Y también alguna decepción. Desde el descubrimiento del propio gen, la Fundación para la lucha contra la ceguera (FFB) invirtió millones de euros en la investigación y los ensayos relacionados con el mismo. Esta patología en concreto era muy interesante por una serie de razones:
- Se puede tratar fácilmente ya que solo afecta a un gen recesivo. Con cambiar una de las dos copias del gen la enfermedad se podría revertir.
- Los enfermos con alteraciones en el gen RPE65 mantienen fotorreceptores viables años después de la pérdida de visión (aunque los van perdiendo progresivamente)
- La eficacia puede ser medida de manera no invasiva.
- El ojo es un lugar privilegiado del sistema inmune; es decir, hay menos posibilidades de rechazo.
- Los mamíferos tenemos dos ojos y, por tanto, dos retinas. Se puede usar una como control.
Es por ello que, con tantos factores a favor, en la década de los 2000 se financió un estudio para investigar el efecto del recambio del gen afectado por un gen no mutado mediante adenovirus3. Este primer estudio se hizo en perros -aunque también se ha probado en ratones, como demuestra este estudio. Los resultados fueron prometedores. Tanto que incluso se presentaron en el congreso de los Estados Unidos, y se llevó el proceso a la siguiente fase; el ensayo clínico en pacientes humanos. Así, en 2007, comenzaron a hacerse estudios en hospitales de Reino Unido y Estados Unidos. A lo largo de los años se han ido sucediendo estudios en diferentes fases4, hasta llegar a uno de los últimos, promovido por Spark Therapeutics (aquí), donde se ha demostrado eficacia y seguridad de esté tratamiento capaz de restablecer el gen no mutado.
Hoy en día, y gracias a la terapia génica, Cole Carper y Misty Lovelace pueden ver.
Tres grandes problemas
Pero no todo son alegrías en este camino. Esta terapia presenta ciertos inconvenientes que deben ser atajados.
El primero de ellos es la eficacia. En los estudios se ha usado la «mejora en la visión» como evaluación de la eficacia. Y a corto plazo no ha causado problemas. Incluso uno de los perros de los estudios iniciales vivió once años, todos ellos con capacidad visual, sin ningún problema. Spark Therapeutics, presume de no haber tenido efectos adversos graves en ninguno de sus pacientes tras ocho años. Sin embargo, en otros estudios, se han diagnosticado casos de degeneración de la retina.
A pesar de la aplicación de la terapia, en ocasiones se produce una degeneración de los fotorreceptores de la retina por la cual los pacientes vuelven a perder la visión. Los médicos no tienen una explicación del todo clara, pero hay indicios de que pueda deberse al gen CEP2906 (uno de los tantos genes -como veremos- implicados en esta patología). Este gen produce una malformación ciliar que da lugar a células disfuncionales en la retina. Es decir, aunque se regenera el epitelio pigmentario de la retina, no se para la perdida de fotorreceptores, con lo que la capacidad visual vuelve a desaparecer. Por ello los estudios sostienen que las personas con una tasa de pérdida de fotorreceptores más lenta son las más indicadas para recibir este tratamiento, ya que les hará efecto durante mayor tiempo. Al menos hasta que se estudie una terapia combinada para parar la pérdida de fotorreceptores.

Montaje del aparato de inyección de Luxturna
El siguiente inconveniente es la especificidad. Esta es solo una de las tantas enfermedades que provocan pérdida de visión. Solo el 10-18% de las cegueras congénitas tienen como causa esta patología7. Peor aún, hay hasta 250 genes diferentes implicados solamente en la Retinosis Pigmentaria (y 18 de ellos en la Amaurosis Congenita de Leber). Por lo tanto solo un porcentaje ínfimo de las personas ciegas pueden beneficiarse de esta terapia génica; aunque muy probablemente el futuro acabe dando opciones a cada una de las diferentes patologías, hoy por hoy solo se puede tratar una parte muy específica de la misma.
El tercer y gran inconveniente es el precio. Luxturna cuesta 700.000€8. Spark Therapeutics ha dicho en sus notas de prensa9 que busca métodos para que los pacientes y las aseguradoras se puedan permitir el acceso a su producto. Pagos fraccionados, algo prohibido hoy en día en EEUU, así como reembolsos si el tratamiento no funciona en los primeros 3 meses, o deja de ser eficaz al pasar 30 meses (dos años y medio), son las soluciones propuestas. Pero lo cierto es que, como dice David Mitchel -presidente de la Asociación de Pacientes por Fármacos Asequibles-, Luxturna no es asequible ni accesible. Y, mientras no los sea, cualquier bien que pueda hacer será solo potencial, y no real. Todo ello lleva a un gran debate sobre el precio de los medicamentos que trataré más adelante, en otro artículo.
Conclusión
No cabe duda de que la terapia génica es la luz al final del túnel para muchas personas con enfermedades raras y hasta ahora intratables10. Pero también es indiscutible que los retos a los que se enfrentan este tipo de terapias son muy difíciles de sobrellevar. Efectos desconocidos a corto plazo, genes específicos y compañías farmacéuticas estableciendo precios estratosféricos son los mayores escalones.
Totalmente ajeno al debate sobre el precio, Cole Carper es más feliz que nunca. El día que se aprobó por unanimidad la comercialización de este tratamiento en la FDA él estuvo para contar su experiencia. Le hacía muchísima ilusión estar en Washington, por fin podría visitar y ver el Museo de los Espías11.
Bibliografia
Haz click en «detalles» para acceder a la bibliografía usada para la entrada
- 1. Celine-Lea Halioua-Haubold, James G. Peyer, James A. Smith, Zeeshaan Arshad, Matthew Scholz, David A. Brindley, et al. Regulatory Considerations for Gene Therapy Products in the US, EU, and Japan Yale J Biol Med. Aquí
- 2. Gu SM, Thompson DA, Srikumari CR, Lorenz B, Finckh U, Nicoletti A, et al.Mutations in RPE65 cause autosomal recessive childhood-onset severe retinal dystrophy. Nat Genet. Aquí
- 3. Acland GM, Aguirre GD, Ray J, Zhang Q, Aleman TS, Cideciyan AV, et al. Gene therapy restores vision in a canine model of childhood blindness. Nat Genet. Aquí
- 4. Samuel G. Jacobson, Artur V. Cideciyan, Ramakrishna Ratnakaram, Elise Heon, Sharon B. Schwartz, Alejandro J. Roman, et al. Arch Ophthalmol. Gene Therapy for Leber Congenital Amaurosis caused by RPE65mutations: Safety and Efficacy in Fifteen Children and Adults Followed up to Three Years. Aquí
- 5. Jean Bennett. My career path for developing gene therapy for blinding diseases: the importance of mentors, collaborators, and opportunities. Human Gene Therapy. Aqui
- 6. Drivas TG, Holzbaur EL, Bennett J. J Clin Invest. Disruption of CEP290 microtubule/membrane-binding domains causes retinal degeneration. Aquí
- 7. Amaurosis congénita de Leber. Wikipedia Commons. Aquí
- 8. David Crow. Luxturna, contra la ceguera, el medicamento más caro del mundo. Financial Times. Aquí
- 9. Press Release. Spark Therapeutics Announces First-of-their-kind Programs to Improve Patient Access to LUXTURNA™ (voretigene neparvovec-rzyl), a One-time Gene Therapy Treatment. Spark Therapeutics. Aquí
- 10. María Pilar Huarte. “La terapia génica para tratar enfermedades raras ya es una realidad”. CIMA Navarra. Aquí
- 11. Ben Shaberman. FDA Committee Unanimously Recommends Approval for Spark’s RPE65 Gene Therapy – Final Decision Due in January 2018. Foundation Fighting Blindness. Aquí
- Luxturna FDA. Aquí
- Luxturna Prospecto. Aquí
- FDA release. FDA approves novel gene therapy to treat patients with a rare form of inherited vision loss. Aquí
- Russell S, Bennett J, Wellman JA, Chung DC, Yu ZF, Tillman A, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy. Lancet. Aqui
- Recursos, terapia génica. Ministerio de Educación. Gobierno de España. Aquí
- Heidi Ledford. Success against blindness encourages gene therapy researchers. Aquí
- Jacobson SG, Cideciyan AV, Roman AJ, Sumaroka A, Schwartz SB, Heon E, et al. Improvement and decline in vision with gene therapy in childhood blindness. N Engl J Med. Aquí
- Spark Therapeutics’ Biologics License Application for Investigational Voretigene Neparvovec Accepted for Filing by FDA. Spark Therapeutics Press Release. Aquí
- Susan Scutti. Gene therapy for rare retinal disorder to cost $425,000 per eye. Aquí
- Artur V. Cideciyan, Samuel G. Jacobson, William A. Beltran, Alexander Sumaroka, Malgorzata Swider, Simone Iwabe, et al. Human retinal gene therapy for Leber congenital amaurosis shows advancing retinal degeneration despite enduring visual improvement. Proc Natl Acad Sci U S A. Aquí
- Dias MF, Joo K, Kemp JA, Fialho SL, da Silva Cunha A Jr, Woo SJ, et al. Molecular genetics and emerging therapies for retinitis pigmentosa: Basic research and clinical perspectives. Prog Retin Eye Res. Aquí
- National Cancer Institute: biaellic. Aquí
- Ben Shaberman. A Retinal Research Nonprofit Paves the Way for Commercializing Gene Therapies. Hum Gene Ther. Aquí