Esta es la historia de Cole Carper (en foto de portada). Hace poco que descubrió su pasión por los ladrillos de Lego, gracias a la terapia génica a la que fue sometido. También es la historia de Misty Lovelace, que nunca se había imaginado que las estrellas fuesen pequeños puntos blancos que parpadean en el cielo. Cole y Misty pueden ver desde hace muy poco.

El pasado 19 de diciembre la Administración para los alimentos y las drogas de EEUU – FDA por sus siglas en inglés – aprobó por primera vez para su comercialización una terapia génica para el tratamiento de una ceguera previamente intratable. Este medicamento es Luxturna, el título comercial del innombrable voretigene neparvovec-rzyl. Desde el año 2017 la FDA ha ido aprobando terapias génicas para algunas patologías (como contra leucemia linfoblástica aguda o linfomas B). Sin embargo, ésta es la primera vez que se trata una patología que no tenía cura conocida; la Amaurosis Congenita de Leber asociada a mutación en el gen RPE65. Esta es una enfermedad genética que produce ceguera progresiva hasta dejar a la persona totalmente invidente. También es la primera vez que se aprueba en Estados Unidos una terapia génica no dirigida al cáncer, sino a una enfermedad hereditaria.

Un vial de Luxturna

¿Qué es la terapia génica?

Pero las casas se empiezan por los cimientos así que… ¿Qué es la terapia génica? Como su nombre ya indica, se trata de un procedimiento que busca curar enfermedades producidas por alteraciones en las cadenas de ADN, en los genes específicamente. Procura editar la información genética. Y es un tipo de terapia prometedora, pero con muchos riesgos que afrontar. De hecho sus regulaciones, tanto europeas como americanas, respecto a los ensayos clínicos, puesta en producción y venta son más estrictas que para la mayoría de medicamentos¹.

Luxturna se trata de un tratamiento que repara las mutaciones recesivas en el gen RPE65. Este gen fue descubierto en 1993, y hoy en día se sabe que está asociado a un tipo de ceguera que provoca distrofia progresiva de retina, una pérdida de visión de manera gradual. Es la amaurosis congénita de Leber, la enfermedad de Cole y de Misty. El nombre del gen alterado proviene del término inglés «Retinal Pigment Epithelium», que es el epitelio pigmentario de la retina. Dicho epitelio está íntimamente relacionado con la coroides vascular y con los bastones y conos, así como con la producción de vitamina A², todo ello participe del proceso de la visión.

Por eso, una persona con una mutación en las dos copias del gen (dado que es recesivo) presenta dichos fotorreceptores y epitelio pigmentado degenerados. En los estudios que se llevan realizando desde los años 90 fue de vital importancia que la enfermedad tuviese un patrón recesivo, como veremos más adelante.

Un largo camino

Hay una historia muy emocionante y llena de alegrías detrás de Luxturna. Y también alguna decepción. Desde el descubrimiento del propio gen, la Fundación para la lucha contra la ceguera (FFB) invirtió millones de euros en la investigación y los ensayos relacionados con el mismo. Esta patología en concreto era  muy interesante por una serie de razones:

1. Se puede tratar fácilmente ya que solo afecta a un gen recesivo. Con cambiar una de las dos copias del gen la enfermedad se podría revertir.
2. Los enfermos con alteraciones en el gen RPE65 mantienen fotorreceptores viables años después de la pérdida de visión (aunque los van perdiendo progresivamente)
3. La eficacia puede ser medida de manera no invasiva.
4. El ojo es un lugar privilegiado del sistema inmune; es decir, hay menos posibilidades de rechazo.
5. Los mamíferos tenemos dos ojos y, por tanto, dos retinas. Se puede usar una como control.

Es por ello que, con tantos factores a favor, en la década de los 2000 se financió un estudio para investigar el efecto del recambio del gen afectado por un gen no mutado mediante adenovirus³. Este primer estudio se hizo en perros -aunque también se ha probado en ratones, como demuestra este estudio. Los resultados fueron prometedores. Tanto que incluso se presentaron en el congreso de los Estados Unidos, y se llevó el proceso a la siguiente fase; el ensayo clínico en pacientes humanos. Así, en 2007, comenzaron a hacerse estudios en hospitales de Reino Unido y Estados Unidos. A lo largo de los años se han ido sucediendo estudios en diferentes fases⁴, hasta llegar a uno de los últimos, promovido por Spark Therapeutics (aquí), donde se ha demostrado eficacia y seguridad de esté tratamiento capaz de restablecer el gen no mutado.

Hoy en día, y gracias a la terapia génica, Cole Carper y Misty Lovelace pueden ver.

Tres grandes problemas

Pero no todo son alegrías en este camino. Esta terapia presenta ciertos inconvenientes que deben ser atajados.

El primero de ellos es la eficacia. En los estudios se ha usado la «mejora en la visión» como evaluación de la eficacia. Y a corto plazo no ha causado problemas. Incluso uno de los perros de los estudios iniciales vivió once años, todos ellos con capacidad visual, sin ningún problema. Spark Therapeutics, presume de no haber tenido efectos adversos graves en ninguno de sus pacientes tras ocho años. Sin embargo, en otros estudios, se han diagnosticado casos de degeneración de la retina.

A pesar de la aplicación de la terapia, en ocasiones se produce una degeneración de

A pesar de la aplicación de la terapia, en ocasiones se produce una degeneración de los fotorreceptores de la retina por la cual los pacientes vuelven a perder la visión. Los médicos no tienen una explicación del todo clara, pero hay indicios de que pueda deberse al gen CEP290⁶ (uno de los tantos genes -como veremos- implicados en esta patología). Este gen produce una malformación ciliar que da lugar a células disfuncionales en la retina. Es decir, aunque se regenera el epitelio pigmentario de la retina, no se para la perdida de fotorreceptores, con lo que la capacidad visual vuelve a desaparecer. Por ello los estudios sostienen que las personas con una tasa de pérdida de fotorreceptores más lenta son las más indicadas para recibir este tratamiento, ya que les hará efecto durante mayor tiempo. Al menos hasta que se estudie una terapia combinada para parar la pérdida de fotorreceptores.

Montaje del aparato de inyección de Luxturna

El siguiente inconveniente es la especificidad. Esta es solo una de las tantas enfermedades que provocan pérdida de visión. Solo el 10-18% de las cegueras congénitas tienen como causa esta patología⁷. Peor aún, hay hasta 250 genes diferentes implicados solamente en la Retinosis Pigmentaria (y  18 de ellos en la Amaurosis Congenita de Leber). Por lo tanto solo un porcentaje ínfimo de las personas ciegas pueden beneficiarse de esta terapia génica; aunque muy probablemente el futuro acabe dando opciones a cada una de las diferentes patologías, hoy por hoy solo se puede tratar una parte muy específica de la misma.

El tercer y gran inconveniente es el precio. Luxturna cuesta 700.000€⁸. Spark Therapeutics ha dicho en sus notas de prensa⁹ que busca métodos para que los pacientes y las aseguradoras se puedan permitir el acceso a su producto. Pagos fraccionados, algo prohibido hoy en día en EEUU, así como reembolsos si el tratamiento no funciona en los primeros 3 meses, o deja de ser eficaz al pasar 30 meses (dos años y medio), son las soluciones propuestas. Pero lo cierto es que, como dice David Mitchel -presidente de la Asociación de Pacientes por Fármacos Asequibles-, Luxturna no es asequible ni accesible. Y, mientras no los sea, cualquier bien que pueda hacer será solo potencial, y no real. Todo ello lleva a un gran debate sobre el precio de los medicamentos que trataré más adelante, en otro artículo.

Conclusión

No cabe duda de que la terapia génica es la luz al final del túnel para muchas personas con enfermedades raras y hasta ahora intratables¹⁰. Pero también es indiscutible que los retos a los que se enfrentan este tipo de terapias son muy difíciles de sobrellevar. Efectos desconocidos a corto plazo, genes específicos y compañías farmacéuticas estableciendo precios estratosféricos son los mayores escalones.

Totalmente ajeno al debate sobre el precio, Cole Carper es más feliz que nunca. El día que se aprobó por unanimidad la comercialización de este tratamiento en la FDA él estuvo para contar su experiencia. Le hacía muchísima ilusión estar en Washington, por fin podría visitar y ver el Museo de los Espías¹¹.

Bibliografia

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